La génétique pour tous ? Défis et promesses de la néphrogénomique

LIEN D’INTÉRÊT

T. R. est impliqué dans plusieurs projets académiques et collaboratif et dans le cadre de prestations de service avec Biomnis et des liens d’intérêts avec Sanofi, travers, Vifor

L.M. a des liens d’intérêts avec Sanofi, Alexion, CSL Vifor, Seqone, dans le cadre d’activités de conseil ou de collaborations scientifiques

Introduction

Depuis une décennie, la génétique est sortie des laboratoires de recherche pour s’inviter au chevet des patients. Là où elle était auparavant réservée aux maladies rares ou aux cas pédiatriques les plus évidents, elle devient aujourd’hui un outil de première ligne pour comprendre, anticiper, et parfois mieux traiter les maladies rénales de l’adulte.
Cette transformation profonde s’inscrit dans une dynamique plus large de personnalisation de la médecine, où le patient n’est plus seulement porteur d’un symptôme, mais d’un profil moléculaire unique. La question « la génétique pour tous ? », posée dans ce numéro, n’est pas seulement technique : elle est médicale, éthique, politique et organisationnelle.

La génétique en néphrologie : de la niche à la norme

Des maladies anciennes, une exploration nouvelle
Les maladies rénales héréditaires ne sont pas nou- velles. Le syndrome d’Alport, la polykystose autoso- mique dominante ou encore la cystinurie font partie des entités déjà bien connues de la discipline. Mais leur exploration est longtemps restée limitée aux formes les plus sévères ou pédiatriques. Ce n’est qu’avec l’émergence du séquençage haut débit, et en particulier de l’exome, que leur investigation s’est finalement démocratisée, y compris dans les formes atypiques, isolées, notamment débutant à l’âge adulte.

L’effet Groopman : un tournant diagnostique

En 2019, une étude pivot publiée dans le New England Journal of Medicine par Emily Groopman et ses collègues a démontré l’utilité du séquençage de l’exome chez plus de 3 000 patients atteints d’IRC. Une cause monogénique a été identifiée dans près de 10 % des cas, souvent là où le diagnostic clinique était incer- tain ou erroné. Ce résultat, inattendu à cette échelle, a agi comme un catalyseur : la génétique devenait un outil à considérer en routine, même chez l’adulte, pour des néphropathies apparemment communes.

Une mutation de paradigme
Plus de 600 gènes ont aujourd’hui été associés à des atteintes rénales monogéniques. Leur exploration, autrefois fastidieuse, est désormais réalisable grâce aux panels ciblés et à l’exome, avec un rendement dia- gnostique variant entre 10 et 40 % selon les cohortes. En pratique clinique, jusqu’à 20 % des IRC dites « inex- pliquées » s’avèrent d’origine génétique, avec des taux encore plus élevés dans certains contextes : maladies glomérulaires familiales, hématurie persistante, ano- malies tubulo-interstitielles isolées, ou antécédents familiaux d’IRC.

Un impact concret sur la prise en charge L’identification d’un diagnostic génétique transforme la prise en charge : elle peut éviter des examens inva- sifs (comme la biopsie), prévenir des traitements inap- propriés (comme les immunosuppresseurs dans les syndromes néphrotiques finalement associés à un syndrome d’Alport), détecter plus précocement des atteintes extrarénales, organiser un dépistage familial ciblé, permettre l’accès à des essais thérapeutiques, mieux préparer à la transplantation rénale, et surtout, mettre fin à l’errance diagnostique.

Du phénotype au génotype
Historiquement, la démarche diagnostique partait du phénotype pour cibler un gène. Aujourd’hui, l’approche
« génotype-first » révèle une variabilité inattendue d’expressivité et de pénétrance. Deux patients porteurs d’un même variant peuvent parfois suivre des trajec- toires cliniques divergentes. Cela impose une relecture du lien génotype-phénotype.

Quand le génotype reconfigure le phénotype
Le résultat génétique ne clôt pas l’enquête clinique, il la rouvre parfois. C’est l’objet du phénotypage inversé : réinterroger les données cliniques, compléter les explorations par des examens non invasifs ou reclasser des atteintes d’organes à la lumière du variant identifié. Cette démarche nécessite des réu- nions multidisciplinaires, mobilisant néphrologues, généticiens, biologistes et parfois ophtalmologistes, neurologues ou cardiologues selon les atteintes extra- rénales suspectées.

Génétique, exposome et médecine intégrative
La génétique est un outil prédictif puissant. Certains variants confèrent un risque quasi certain de développer une pathologie : un patient homozygote F508del développera une mucoviscidose indépendamment de son environnement. Mais pour d’autres gènes, comme COL4A4, COL4A5 ou UMOD, la tra- jectoire clinique peut varier considérablement d’un patient à l’autre, malgré un même variant pathogène. C’est là que des variants modificateurs encore inconnus ou encore l’exposome l’ensemble des expositions environnementales, infectieuses, alimentaires ou médicamenteuses – interviennent comme modulateur essentiel de l’expression phénotypique.

Comme le rappellent Ewan Birney et Lluis Quinta­ na-Murci, le génome ne peut être interprété isolément : il s’inscrit dans un réseau d’interactions biologiques, sociales et individuelles. Cette complexité impose une nouvelle approche : une médecine génomique intégra- tive, où la donnée génétique, déjà informative en soi, gagne en pertinence lorsqu’elle est replacée dans le contexte de vie du patient. C’est à cette condition que la prédiction devient utile, et la médecine véritable- ment personnalisée.

L’émergence des scores polygéniques
Un levier complémentaire émerge : les scores poly- géniques. En combinant l’effet de milliers de variants communs, ils commencent à expliquer une part de la variabilité observée dans les maladies monogé- niques. Un variant rare pathogène peut voir son impact modulé par un profil polygénique. Ces outils, en cours de validation, pourraient bientôt enrichir la stratifica- tion du risque, tant pour les maladies rares que pour les pathologies fréquentes comme le diabète ou l’IRC.


Intégrer la génétique dans l’évaluation pré­transplantation


Au-delà de l’identification des causes d’IRC, la géné- tique permet aujourd’hui d’anticiper des complications majeures post-transplantation. Dans une étude récente publiée dans Kidney International (2024), l’analyse d’un panel de 355 gènes ciblant les principales morbidités post-greffe (cardiopathie, cancer, immunodéficience, thrombophilie) a révélé des variants pathogènes chez 9 % des patients transplantés rénaux. Ces résultats auraient pu conduire, dans plus de la moitié des cas, à une adaptation du traitement immunosuppresseur, à une surveillance spécialisée ou à la mise en place de mesures préventives ciblées.

Par ailleurs, l’étude a identifié une maladie rénale monogénique jusque-là non diagnostiquée chez près de 10 % des patients, parfois à risque de récidive ou de complications spécifiques après greffe. Ainsi, inté- grer ce type d’analyse en amont de la transplantation constitue une opportunité concrète de personnalisa- tion des soins, avec des bénéfices potentiels sur le pronostic à long terme

Pharmacogénomique : Un chaînon encore sous­utilisé

Les patients avec MRC sont souvent polymédicamen- tés, et, après transplantation, se voient prescrire de nouveaux traitements. La pharmacogénétique permet, à partir de l’ADN du patient, de prédire la posologie et de choisir le médicament le plus adapté, dans le but d’optimiser l’efficacité tout en limitant la toxicité. En néphrologie, elle concerne notamment les immunosuppresseurs, les antalgiques, les AVK, les statines et les IPP ; or chaque individu porte au moins un variant pharmacogénétique actionnable. Une étude récente publiée dans The Lancet montre qu’analyser une quinzaine de pharmocogènes réduit de 30 % la survenue d’effets indésirables.

Le séquençage d’exome ou de génome, qui fournit à la fois l’information sur les gènes impliqués dans la mala- die rénale et sur les pharmacogènes, pourrait ainsi être exploité simultanément pour la prise en charge des maladies rares et pour guider la prescription. Cepen- dant, l’implémentation en routine bute encore sur la diffusion et la lisibilité de ces données dans les outils numériques, afin qu’elles soient accessibles au prescripteur au moment opportun pour le patient.

Vers une génétique de première ligne ?

Il devient aujourd’hui difficile de justifier une biopsie rénale pour hématurie isolée chez un adolescent, sans envisager un test génétique préalable. De même, dans les formes familiales de glomérulopathies, ou devant une atteinte tubulo-interstitielle inexpliquée, la génétique devient un outil d’orientation – voire de révélation. Là où la clinique hésite, le génome aide à revoir la trajectoire diagnostique et thérapeutique.

Pourtant, cette intégration reste inégale. Trop sou- vent, la prescription génétique reste cantonnée à des centres experts, mal reliés aux néphrologues de terrain. Cela souligne l’urgence de former les néphrologues eux-mêmes à la prescription et à l’interprétation de ces tests, autrefois réservés aux centres experts. La mise en place d’une plateforme nationale de prescription génétique, sécurisée et interopérable, permettrait de fluidifier l’accès aux analyses, de centraliser les demandes et d’harmoniser les pratiques sur l’ensemble du territoire.

Par ailleurs, les laboratoires de biologie médicale privés jouent désormais un rôle croissant dans le développement de la médecine génomique, en particulier en néphrogénomique. Leurs capacités techniques en matière de séquençage contribuent à élargir l’accès aux tests, à raccourcir les délais et à dynamiser l’innovation diagnostique.

Cette montée en puissance de la génétique dans la pratique quotidienne interroge aussi la place historique du généticien clinicien. Longtemps centrée sur les pathologies dysmorphiques, neurodéveloppementales ou les déficiences intellectuelles, la génétique médicale, souvent sous l’impulsion de spécialistes d’organe, s’étend désormais aux pathologies d’organe courantes. Cette évolution appelle à renforcer les collaborations entre généticiens et spécialistes d’organe, dans un modèle de co-construction des parcours diagnostiques.

En néphrologie, cela implique que le néphrologue soit formé à la prescription et à l’intégration des don- nées génétiques dans son raisonnement clinique, tout en s’appuyant sur l’expertise irremplaçable des géné- ticiens cliniciens et des biologistes médicaux – ces
« linguistes du génome » – pour l’évaluation de la pathogénicité des variants, la robustesse de l’analyse bio-informatique, et la communication des résultats. C’est dans cette complémentarité structurée que la génétique pourra pleinement déployer son potentiel au service du patient.

Les freins à surmonter : Techniques, humains, systémiques


La génétique reste marquée par des freins multiples. Certains sont techniques : les délais d’obtention de résultats, la variabilité d’interprétation, ou l’accès limité au séquençage « long read » pour explorer les régions complexes du génome, encore non accessibles en routine hors de quelques centres.

D’autres freins sont humains : la difficulté pour nombre de cliniciens à comprendre et intégrer les comptes rendus génétiques, la peur de gérer l’annonce de variants de signification incertaine, ou les interrogations sur la filière à activer.

Mais les principaux freins sont systémiques : la faiblesse des parcours de soins intégrant la génétique, l’absence d’interopérabilité entre les logiciels médicaux et les données génomiques, ou encore les réticences à intégrer ces données dans les Entrepôts de Données de Santé au nom d’une identifiabilité excessive. Cette absence de mutualisation contribue à renforcer les inégalités d’accès au diagnostic selon le territoire.

Pour que la génétique soit réellement « pour tous », elle ne pourra devenir un outil de première ligne qu’à trois conditions :

1. Une acculturation massive des professionnels de santé, dès l’internat, et poursuivie en formation continue.

2. Une intégration technique facilitée : prescription simplifiée, interprétation assistée (via l’IA, les logiciels d’aide à la décision), retours rapides

3. Une volonté systémique de faire de la médecine génomique un axe structurant de la médecine hospitalière, libérale, et de la recherche clinique.

La France s’est dotée de deux leviers structurants pour accompagner cette évolution : le Plan National Mala- dies Rares 4 (PNMR4) et le Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG2025) allant vers un nouveau plan national. Le premier vise à améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de maladies rares, notamment via le renforcement des centres de référence et des plateformes d’expertise. Le second a pour ambition d’intégrer le séquençage à haut débit (génome) dans le parcours de soins, avec la création de plateformes nationales, de standards bio-informa- tiques, et de référentiels communs. Toutefois, pour que ces plans tiennent leurs promesses, il est essentiel qu’ils s’articulent étroitement avec les besoins des spécialités cliniques et que les néphrologues y trouvent une place active et reconnue.

Conclusion

La génétique en médecine n’est plus une promesse lointaine : elle est déjà là. Mais pour devenir un véri- table outil du quotidien, elle doit sortir de l’ombre. Cela suppose de l’enseigner, de la pratiquer, et surtout, de l’intégrer pleinement au raisonnement clinique. La génétique n’est pas une spécialité à part : au contraire elle traverse ou traversera toutes les disciplines. Elle peut aider à mieux prédire, guider, alerter, adapter à condition de savoir quand et comment l’utiliser et d’en comprendre les limites souvent fantasmées. C’est un savoir actionnable, qui demande une collaboration étroite entre cliniciens, généticiens, biologistes et soignants.

En néphrologie, où l’hérédité est souvent une pièce manquante du puzzle diagnostique, l’enjeu est majeur. Il ne s’agit pas pour le néphrologue de tout faire seul, mais de savoir poser les bonnes questions, au bon moment, avec les bons partenaires.