Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) qui représente 85% des néphropathies glomérulaires de l’enfant et environ 25% de celles de l’adulte est une entité anatomo-clinique définie par une protéinurie massive associée à une hypoalbuminémie ⁽¹⁾. On distingue sur le plan anatomopathologique deux formes majeures: le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) et la hyalinose segmentaire et focale primitive (HSFP). Le SNI se singularise par de fréquentes rechutes entrecoupées par des rémissions obtenues sous l’effet d’un traitement par corticoïdes ou des immunosuppresseurs. Il est usuel de distinguer le traitement du SNI en rapport avec un SNLGM de celui d’un SNI avec des lésions de HSFP.

Traitement du SNLGM

Traitement de première intention du SNLGM de l’adulte

Il n’existe pas à l’heure actuelle d’étude contrôlée randomisée ayant évalué le traitement d’attaque du SNLGM de l’adulte. En conséquence, les recommandations sont basées sur des avis d’experts, essentiellement fondés sur les données des études pédiatriques et des quelques études rétrospectives réalisées chez l’adulte. La corticothérapie reste le traitement de première intention. Des études non contrôlées rétrospectives ont permis de montrer que par rapport à la population pédiatrique, la rémission était plus longue à obtenir que chez les enfants, concernant jusqu’à 70 % des patients à 8 semaines et 93 % après 42 semaines de traitement. En moyenne, 1 patient sur 2 est considéré en RC après 4 semaines de corticothérapie, et environ 90 % des adultes sont corticosensibles au terme d’une corticothérapie prolongée ⁽²⁾. Le traitement initial repose, en l’absence de contre-indication, sur une corticothérapie (Prednisone) à 1mg/kg/j sans dépasser 80 mg/j ^(2,3). Sa durée initiale conditionne le risque de rechute. Une fois la rémission complète obtenue, la posologie de prednisone sera maintenue à 1 mg/kg/j pendant 3 semaines supplémentaires puis une décroissance sera entreprise. Dans les autres cas (rémission incomplète ou absence de rémission), la corticothérapie sera poursuivie à 1 mg/kg/jour pour une durée maximale de 16 semaines Certaines études suggèrent que les corticoïdes administrés initialement par voie parentérale intra-veineuse pourraient permettre l’obtention plus rapide d’une RC par rapport à la voie orale ^(4,5). Comme les enfants, les adultes sont exposés au risque de rechute (au moins une rechute chez 16 à 70 % des patients selon les études). Ces rechutes répondent le plus souvent favorablement à une seconde cure de corticothérapie, et doivent être traitées, si elles sont peu fréquentes, selon les mêmes modalités que le traitement initial.

Traitement des SNLGM corticodépendants ou rechuteurs fréquents

En cas de corticodépendance à haut seuil (ou de rechutes fréquentes), plusieurs possibilités thérapeutiques peuvent être proposées. Les taux de rémission prolongée rapportés dans des études non randomisées sont autour de 60 à 80% quel que soit la molécule proposée (2). Le choix d’une molécule par rapport à l’autre dépend du terrain, des habitudes de prescription et de la réponse du patient.

• Les anticalcineurines : la ciclosporine, à la dose de 3-5 mg/kg/jour ^(6,7) ou le tacrolimus à 0.05-0.1 mg/kg/jour (en deux prises matin et soir, à 12 heures d’intervalle) ⁽⁸⁾, en association à de faibles doses de corticoides (maximum 15 mg/j), avec adaptation de la posologie aux taux sanguins. L’absence de réponse après 6 mois de ciclosporine doit conduire à arrêter le traitement. Chez les patients initialement sensibles, il existe néanmoins un risque de ciclosporino-dépendance avec rechutes au sevrage, voire de ciclosporino-résistance secondaire. La durée optimale du traitement par anticalcineurine n’est pas connu, on propose un traitement de 1 à 2 ans (avec un sevrage progressif) pour limiter le risque de néphrotoxicité, qui existe même chez les patients dont les taux résiduels sont dans les cibles. Chez les patients pour lesquels le traitement est poursuivi au-delà de 2 ans, la toxicité rénale des anticalcineurines peut être évaluée par la réalistion dune biopsie rénale.
• Le cyclophosphamide : des études non contrôlées chez l’adulte ont montré un bénéfice du cyclophosphamide oral, à la dose de 2 mg/kg/j, chez les patients cortico-dépendants ou rechuteurs fréquents. Le cyclophosphamide peut être utilisé pour une durée de 8 semaines à 12 semaines, en association avec de faibles doses de corticoïdes ou en monothérapie pour les patients chez lesquels les corticoïdes sont contre-indiqués ^(2,3).
• Le mycophénolate mofétil (MMF) : plusieurs études non contrôlées suggèrent que le MMF, en association avec de faibles doses de corticoïdes, peut être utile dans la prise en charge des SNLGM corticodépendants ou ciclosporine dépendants. La dose initiale est de 2 g/j en deux prises à adapter éventuellement aux données pharmacocinétiques ^(2,3).
• Le rituximab : plusieurs études non contrôlées ont montré un intérêt du rituximab pour réduire les doses des corticoïdes et/ou des immunosuppresseurs ainsi que la fréquence des rechutes chez des patients présentant un SNLGM corticodépendant ou rechuteurs fréquents ^(9-12). Les doses de rituximab variaient entre 1 et 4 perfusions de 375 mg/m2. Il semble préférable de débuter le traitement une fois la rémission obtenue par la corticothérapie ⁽⁹⁾. Une étude pédiatrique, contrôlée, randomisée contre placebo, menée chez 48 enfants (rechuteurs fréquents ou corticodépendants) a montré qu’un traitement par 4 injections hebdomadaires de rituximab permettait comparativement au placebo de réduire significativement la fréquence des rechutes ⁽¹³⁾.

 

Traitement des SNLGM corticorésistants

La corticorésistance est définie par la persistance du syndrome néphrotique au traitement par corticoïdes à 1mg/kg/j pendant 16 semaines ^(2,3).
Sous réserve d’une corticothérapie prolongée, le SNLGM est rarement corticorésistant (moins de 10 % des cas). Dans ces formes, l’utilisation de ciclosporine en association avec de faibles doses de corticoïdes est proposée, mais en cas d’échec après 6 mois, le traitement par ciclosporine doit être interrompu. Les rares études non contrôlées rapportant un bénéfice du rituximab en cas de SNLGM corticorésistant ont été réalisées chez l’enfant, avec des résultats moins concluants que pour les SNLGM corticodépendants ^(14,15).

Traitement des HSF

Traitement de première intention DES HSFP de l’adulte

Non traitée et avec un taux de rémission spontanée inférieur à 5%, l’évolution naturelle de l’HSF 10 ans après le diagnostic se fait vers l’ l’insuffisance rénale chronique (IRC) terminale dans 40 à 60% des cas selon les séries. La corticothérapie qui constitue le traitement de première intention dans l’HSFP de l’adulte présentant une protéinurie de rang néphrotique permet d’obtenir une rémission dans 47 à 66 % des cas ⁽¹⁶⁾. L’obtention d’une rémission est en partie dépendante de la durée du traitement avec 61 % de rémission à 16 semaines de corticothérapie contre 15% avant cette limite ⁽¹⁷⁾. Les facteurs pronostiques influençant la réponse au traitement doivent être évalués, et orientent la décision thérapeutique. Ainsi, les patients ayant une protéinurie non néphrotique ont un bon pronostic (moins de 15% progressent vers l’IRC terminale en 10 ans) alors que les patients avec un syndrome néphrotique sont plus à risque de progression vers l’IRC terminale (plus de 50% des patients en 5 à 10 ans) ⁽¹⁶⁾. Les autres facteurs pronostiques sont : la fonction rénale à la prise en charge, le type histologique selon la classification de Columbia, la réponse à la corticothérapie (l’obtention d’une rémission même partielle améliore la survie rénale : 75% de survie rénale à 15 ans pour les patients en RP) ⁽¹⁸⁾. Malgré l’absence d’étude de haut niveau de preuve évaluant le schéma optimal de la corticothérapie, le traitement initial repose sur la corticothérapie à 1mg/kg/jour (max 80 mg/j). Il doit être poursuivi au minimum 4 semaines jusqu'à un maximum de 16 semaines définissant la cortico-résistance ⁽³⁾. Si la rémission complète est obtenue, une décroissance progressive des doses sur 6 mois devra être réalisée. En cas de rémission partielle, une diminution lentement progressive sur 6 mois, doit être effectuée.

Traitement des rechutes et HSF corticodépendantes

La rechute de la HSF chez l’adulte survient chez 25 à 36% des patients en RC et chez plus de 50% des patients en RP ⁽¹⁶⁾. Chez les patients initialement corticosensibles présentant une rechute de syndrome néphrotique, une seconde cure de corticoïdes peut être envisagée. En cas de rechutes fréquentes, un traitement par ciclosporine (ou tacrolimus) doit être envisagé en première intention associée à une faible dose de corticoïdes pour une durée d’au moins 12 mois. L’utilisation d’anti-calcineurine est déconseillée en cas d’altération significative de la fonction rénale ⁽¹⁶⁾. Un traitement par cyclophosphamide 2,5mg/kg/j par voie orale pendant 2 mois est une alternative au traitement par anticalcineurine avec un taux de rémission identique et peut être une incidence des rechutes moins élévée ⁽⁶⁾.

Traitement des HSF corticorésistantes

Dans cette situation les anti-calcineurines représentent le traitement de première intention à proposer aux patients. En effet, deux études randomisées ont montré un bénéfice de la ciclosporine 3-5 mg/kg/j associée à de faibles doses de corticoïdes (0,15 mg/kg/j, max 15 mg/j) pour une durée de 6 mois ^(19,20). Le traitement doit être poursuivi pour une durée d’au moins 6 mois après obtention d’une rémission complète ou partielle (en diminuant les doses de ciclosporine). L’absence de réponse à 6 mois de traitement doit conduire à l’arrêt de la ciclosporine. Dans tous les cas, il est recommandé d’éviter l’utilisation de ciclosporine à plus de 5 mg/kg/j, les risques de néphrotoxicité étant alors majorés. Compte tenu du nombre de rechutes important à l’arrêt de la ciclosporine (60% des patients après 78 semaines), certains patients nécessitent un traitement prolongé par ciclosporine. Un contrôle de la biopsie rénale à la recherche de signes histologiques de toxicité de la ciclosporine peut être proposé dans ce cas. L’efficacité du MMF dans le traitement des HSF corticorésistantes est discutée. Une rémission a été obtenue chez 54 % des 22 patients traités par MMF pour une HSF cortico-résistante ⁽²¹⁾ Un essai randomisé publié en 2011 mené sur une population mixte pédiatrique et adulte, comparant la ciclosporine en monothérapie au MMF (2 g/j) associé à de fortes doses de dexamethasone ne retrouvait pas de différence significative en terme de rémission à 1 an (respectivement 44 vs 33% des cas) ⁽²²⁾.

Date de l'article : Février 2017

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