Le cancer du sein en quelques chiffres
Le cancer du sein est si fréquent que chacun d’entre nous a un proche ou une amie concerné. On estime à 58 459 le nombre de nouveaux cas de cancer du sein chez la femme en France en 2018^[1]. Le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent chez la femme (malgré une croissance majeure du cancer du poumon pourtant évitable). Avec 12 146 décès estimés en 2018, le cancer du sein est au premier rang des décès par cancer chez la femme. Les âges médians au diagnostic et au décès en 2018 sont respectivement de 63 et 74 ans. Entre 1990 et 2018, le nombre annuel de nouveaux cas de cancer du sein chez la femme a presque doublé passant de 30 000 à 58 400 cas annuels. Cette hausse est attribuable pour moitié à une augmentation du risque (surpoids, sédentarité, environnementaux, etc.) et pour moitié à l’augmentation et au vieillissement de la population. Le taux d’incidence de ce cancer est en augmentation mais cette évolution n’est pas régulière : après une forte augmentation au début des années 1990, le taux d’incidence a légèrement diminué entre 2005 et 2009 (baisse attribuée par certains à la diminution de l’usage du traitement hormonal de la ménopause) puis a repris une évolution à la hausse plus modérée jusqu’en 2018^[1].
La bonne nouvelle est que le taux de mortalité suit une évolution inverse du taux d’incidence avec une diminution moyenne de ‑1,3 % par an entre 1990 et 2018, et de ‑1,6 % par an sur la période récente 2010‑20180^[1]. On attribue cette baisse à la détection plus précoce de cancers qui sont alors curables (avec des taux de 92 % pour les tumeurs hormonosensibles de plus petite taille sans atteinte ganglionnaire) et au progrès dans les thérapeutiques. En moyenne sur l’ensemble de la période, la diminution du taux de mortalité est plus importante pour les femmes âgées de moins de 60 ans par rapport aux femmes plus âgées ce qui souligne la nécessité de ne pas sous-traiter les patientes plus âgées et de ne pas systématiquement les exclure des essais thérapeutiques.

Le dépistage : vers un dépistage selon le risque individuel ?
La première évolution majeure est dans le dépistage. La France bénéficie d’un dépistage très performant accessible à toutes avec double lecture radiologique.
Ces dernières années, beaucoup de critiques ont émergé qui méritent d’être discutées, elles concernent le surdiagnostic (avec la détection de lésions d’évolution lente qui n’auraient peut-être pas impactées sur la survie de la patiente comme les lésions atypiques, les carcinomes in situ ou les carcinomes invasifs tubuleux), le surtraitement et les potentiels effets délétères des mammographies de dépistage. Dépister un cancer du sein plus tôt permet de faire plus de traitements conservateurs et moins de chimiothérapie. La dose totale d’irradiation des mammographies pour une femme correspond à la dose d’un scanner et les décès potentiels par cancers radioinduits sont bien moindres que ceux évités par le dépistage quand il est bien conduit. Et l’un de nos problèmes majeurs actuellement est bien le désamour des françaises pour le dépistage avec des taux de participation passant sous les 50 %. Et il est clair que tout comme un taux de couverture vaccinale insuffisant, un dépistage peu suivi ne peut pas éviter les décès par cancer du sein escomptés. Le dépistage doit être mieux expliqué et accompagné mais il doit aussi s’améliorer. L’une des pistes d’amélioration est un dépistage personnalisé selon le risque individuel ce qui est le but de la grande étude internationale coordonnée par le Dr. Delaloge (Gustave Roussy) MyPeBS^[2]. MyPeBS est une étude clinique internationale multicentrique randomisée qui doit recruter 85 000 femmes résidant en Belgique, France, Israël, Royaume-Uni ou Italie qui vise à évaluer l’efficacité et la faisabilité d’un dépistage personnalisé du cancer du sein, basé sur le risque individuel de chaque femme de développer un cancer du sein. Cette étude compare le dépistage standard actuel du cancer du sein (selon les recommandations de chaque pays) à une stratégie personnalisée, qui proposera des mammographies plus fréquentes aux femmes à risque élevé de cancer du sein, et moins fréquentes aux femmes à bas risque (par rapport à la moyenne dans la population générale de la même tranche d’âge). Le risque est évalué avec un algorithme basé sur des critères clinique, la densité mammaire et un test salivaire pour génotypage (analyse de 313 polymorphismes de l’ADN intégrés dans un score de risque).
Il est bien essentiel de comprendre que si le rythme de surveillance pourrait être adapté si cette étude est positive, il ne sera jamais possible de ne dépister QUE certaines patientes à risque car il faut rappeler que le cancer du sein est un cancer essentiellement sporadique et que si l’on ne s’intéresse qu’aux patientes présentant un risque élevé ou assez élevé, il est probable qu’on ratera «la majorité» des cancers.
D’autres pistes d’amélioration sont en cours allant de la biologie avec les nouvelles techniques de dépistage (ADN tumoral circulant par exemple) à d’autres biomarqueurs permettant d’estimer de façon plus précise le risque individuel et d’accentuer la désescalade thérapeutique et la réduction des sur-traitements^[3]. Dans cette démarche d’implication des patientes dans leur dépistage, des consultations d’évaluation du risque individuel de cancer du sein ont vu le jour, la première ayant été développée à la Pitié Salpêtrière dans le cadre de l’Institut Universitaire de cancérologie^[4]. Le risque individuel est évalué, on propose un suivi personnalisé et l’on évalue avec les patientes les facteurs de risque actionnables (surpoids, alcool, tabac, activité physique, etc.).

Une chirurgie moins invasive
Le dépistage permet donc de détecter des cancers du sein localisés qui relèvent de traitement de moins en moins invasifs. La chirurgie a très largement évolué avec de plus en plus de traitements conservateurs (avec des techniques d’oncoplastie pour certaines patientes) et de procédures du ganglion sentinelle.
La chirurgie oncoplastique se définit comme l’utilisation de techniques de chirurgie plastique lors du traitement conservateur du cancer du sein, par exemple en utilisant des techniques de réduction en «T» inversé à pédicule supérieur pour les tumeurs des quadrants inférieurs qui sont source de déformation fréquente après radiothérapie. La technique du ganglion sentinelle qui initialement était limitée pour les tumeurs les plus petites a pris une place prépondérante dans l’exploration axillaire. En cas d’atteinte du ganglion sentinelle, le curage complémentaire, qui était initialement la norme, est de moins en moins réalisé en sachant qu’il n’a pas été démontré d’impact pronostique de ce geste complémentaire à risque morbide chez les patientes ayant une atteinte axillaire limitée5. Des études sont en cours pour déterminer si le ganglion sentinelle pourrait être réalisé chez les patientes N+ initialement en cas de bonne réponse à la chimiothérapie^[6].
En cas de nécessité de mastectomie, la reconstruction doit systématiquement être évoquée avec les patientes et il est recommandé de proposer de rencontrer le plasticien avant même le geste (même si la reconstruction sera secondaire) pour que les patientes puissent se projeter sur cette étape importante de la prise en charge. On réalise par ailleurs plus de reconstruction mammaire immédiate, mais aussi de reconstruction par graisse exclusivement (lipostructures).
Les taux de reconstruction n’excèdent pas souvent les 20 % des patientes, nous avons réalisé une étude dans le service de la Pitié Salpêtrière où, à 5 ans, le taux de patientes ayant eu, ou en cours, de reconstruction était de 50 %. Certaines patientes n’étaient pas demandeuses mais encore une part non négligeable des patientes évoquaient un manque d’information comme raison de non reconstruction (publication en cours). Il y a donc encore des progrès à accomplir dans ce domaine. Une majorité des chirurgies pour cancer du sein peuvent désormais être réalisées en ambulatoire. Cela permet un meilleur vécu de cette étape sous couvert que les patientes soient bien informées avant et après la chirurgie. Pour les mastectomies et curage axillaire, on peut s’adosser à des coordinations de soins externes qui permettent de suivre les patientes à domicile. Par ailleurs, nous proposons des téléconsultations pour rassurer les patientes quant à leurs cicatrices.

Une chimiothérapie de plus en plus ciblée
Une meilleure connaissance de la biologie moléculaire des cancers du sein a entrainé une individualisation des traitements systémiques selon deux grands axes : désescalade thérapeutique dans le cas de tumeurs de bon pronostic et avènement de nouvelles thérapies ciblant les mécanismes de l’oncogenèse.
Pour les tumeurs localisées hormonosensibles (deux tiers des cas), l’émergence de signatures génomiques a permis d’identifier 30 à 40 % de femmes chez qui l'hormonothérapie seule suffisait et chez qui on pouvait se passer de chimiothérapie adjuvante (post-opératoire)^{[7, 8]}. Cette désescalade thérapeutique de chimiothérapie combinée à l’augmentation des indications d’hormonothérapie adjuvante prolongée (de 5 à 10 ans) renforce l’importance pour les patientes d’une observance thérapeutique optimale de l’hormonothérapie adjuvante qui consiste en un traitement oral quotidien. Dans le cas des tumeurs surexprimant HER2 (près de 20 % des cas), historiquement de mauvais pronostic, les thérapies ciblant HER2, en premier lieu le trastuzumab (anticorps monoclonal anti-HER2), ont transformé le pronostic des patientes. Pour les patientes de très bon pronostic (petite tumeur HER2+ sans atteinte ganglionnaire), il est possible de traiter par seulement 3 mois de chimiothérapie adjuvante (vs. 6 mois auparavant) en association avec le trastuzumab donné pendant 1 an[9]. À l’inverse, pour les tumeurs HER2+ de plus mauvais pronostic, différentes intensifications thérapeutiques avec des thérapies ciblées ont prouvé leur efficacité : blocage de la voie HER2 par 2 anticorps monoclonaux (trastuzumab et pertuzumab) en situation néoadjuvante ou adjuvante^{[10, 11]}, ou par un inhibiteur de tyrosine kinase en adjuvant (neratinib)^[12]. Une des limites de ce type de stratégie étant le coût sociétal avec dans certains cas une amplitude de bénéfice jugée insuffisante pour recevoir un remboursement en France. Bien que les tumeurs dites triple-négatives (n’exprimant ni les récepteurs hormonaux ni HER2) restent globalement de plus mauvais pronostic, des progrès sont en cours notamment grâce à l’arrivée de l’immunothérapie qui semble particulièrement intéressante en situation néoadjuvante^[13].
Les enseignements des premiers grands essais de chimiothérapie néoadjuvante (c’est-à-dire avant la chirurgie) étaient que l’on observait une même survie globale et survie sans récidive mais de meilleurs taux de traitement conservateurs (12 % en plus dans le NSABP B18^[14], 23 % pour Van der Hage et al^[15]). Ainsi la promesse initiale de la chimiothérapie néoadjuvante n’était pas un meilleur pronostic mais moins de mastectomies pour des tumeurs chimiosensibles. Cependant les choses ont évolué avec la progression des thérapeutiques. On sait que le taux de réponse histologique complète (pCR) est corrélé au pronostic des patientes, ce qui fait de la chimiothérapie néoadjuvante une excellente phase «de test» de la tumeur avec maintenant une adaptation des thérapeutiques adjuvantes en fonction de la réponse histologique. L’essai CREATE-X avec la chimiothérapie orale capecitabine en adjuvant en cas de non pCR pour les tumeurs triple négatives et l’essai KATHERINE avec l’anticorps conjugué anti-HER2 T-DM1 en adjuvant en cas de non pCR pour les tumeurs HER2+ ont ouvert la voie du traitement néoadjuvant pour adapter le traitement adjuvant en fonction de la réponse histologique^{[16, 17]}.
En cas de maladie métastatique les progrès thérapeutiques ont également été importants ces dernières années. La base de données de vie réelle ESME, menée par UNICANCER a montré sur près de 17 000 patientes ayant un cancer du sein métastatique, une amélioration du pronostic au cours du temps, en particulier pour les cancers HER2+ qui ont le plus bénéficié de l’avènement de thérapies ciblées^[18]. L’arrivée récente sur le marché des inhibiteurs de CDK 4/6 en combinaison avec l’hormonothérapie comme standard de traitement d’emblée pour tous les cancers du sein hormonosensibles va très probablement modifier le pronostic de cette population également^[19]. Plusieurs essais sont aussi en cours avec cette nouvelle classe thérapeutique en situation adjuvante. En phase métastatique, les cancers du sein triple négatifs restent le sous-type de plus mauvais pronostic avec une médiane de survie globale de 14,5 mois dans la cohorte ESME (contre 42 et 45 mois pour les cancers du sein hormonosensibles et HER2+ respectivement). Cependant, le démembrement moléculaire de ce sous-type hétérogène laisse entrevoir des espoirs thérapeutiques : inhibiteurs de PARP chez les patientes porteuses d’une mutation BRCA et immunothérapie notamment^{[20, 21]}.

Une radiothérapie plus performante et moins délétère pour les organes adjacents
La radiothérapie des cancers du sein s’est aussi transformée ces dernières années. Les techniques permettent un meilleur ciblage pour une meilleure épargne des organes adjacents. De nombreux atlas internationaux ont été publiés pour homogénéiser les pratiques de délinéation^[22-25] de même que des recommandations françaises de bonnes pratiques^[26]. L’asservissement respiratoire (traitement en inspiration bloquée) permet de diminuer la dose cardiaque, notamment pour les cancers du sein gauche N+27. La modulation d’intensité par la technique du champ dans le champ (qui consiste à délivrer une partie de la dose avec un faisceau réduit, épargnant une partie du sein pour éviter les zones de surdosage) permet quant à elle de diminuer la toxicité cutanée^[28].
Un autre progrès est l’avènement des protocoles hypofractionnés qui permettent de proposer des durées de traitement plus courtes. Ces protocoles en 13 à 16 séances (soit environ 3 semaines au lieu de 5 ou 6) ont majoritairement été étudiés pour des carcinomes mammaires invasifs de faible risque et il a été démontré une non infériorité sur le plan carcinologique sans excès de toxicité^[29-31]. Chez les patientes âgées, un essai anglais a démontré une équivalence d’un schéma avec cinq fractions délivrées sur un rythme d’une séance par semaine au schéma classique en 25 fractions[32]. Enfin, l’irradiation partielle du sein semble améliorer les résultats en termes de toxicité au prix d’une légère augmentation du nombre de rechutes intra-mammaires^[33]. Chez les patientes N+, le bénéfice de la radiothérapie ganglionnaire est établi dès un ganglion atteint^[34-36]. Un essai monocentrique chinois comparant hypofractionnement versus normofractionnement chez ces patientes a montré une non infériorité en termes de rechute locale sans majoration de la toxicité^[37]. Un essai randomisé (HypoG-01) est en cours en France pour le confirmer. La radiothérapie élargie à l’aire axillaire permet d’épargner le curage chez les patientes présentant une atteinte ganglionnaire découverte sur le ganglion sentinelle avec une réduction du risque de lymphoedème^[38]. Dans les carcinomes canalaires in situ, les résultats à court terme de l’essai BIG 03-07/TROG 07.01 montrent une équivalence de l’hypofractionnement pour les résultats cosmétiques et en qualité de vie, la surimpression (ou boost) était au contraire délétère sur ces résultats^{[39, 40]}. Un essai (ROMANCE) est en cours pour essayer d’identifier une population à faible risque de rechute pour laquelle on pourrait surseoir à la radiothérapie.

Oncogénétique, de plus en plus fréquemment nécessaire, et rapidement
Les évolutions récentes ont placé l’Oncogénétique au coeur de la prise en charge des patientes. Initialement, la découverte d’un variant pathogène constitutionnel (aussi appelé mutation germinale) avait pour conséquence de proposer après la prise en charge initiale soit une surveillance renforcée, soit une mastectomie de réduction de risque. Puis avec l’accélération des techniques, cette question pouvait être posée déjà pendant la chimiothérapie néoadjuvante et justifier en cas de variant pathogène, une mastectomie à la place d’un traitement conservateur. Désormais l’impact est aussi thérapeutique. En effet, l’existence d’un variant pathogène dans les gènes BRCA1/2 chez une femme avec cancer du sein HER2- avancé et prétraité ouvre la porte à des thérapies ciblées. Ce sera vraisemblablement le cas à moyenne échéance pour les tumeurs localisées. Il existe donc un intérêt immédiat à la démarche oncogénétique, d’où l’importance de partenariats permettant à des oncologues et chirurgiens référents de prescrire des tests génétiques sous la supervision des oncogénéticiens. À noter que les analyses se font désormais systématiquement en panel incluant d’autres gènes de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire, tels que PALB2, RAD51C et RAD51D.
L’oncogénéticien répond aussi à la question lancinante des patientes sur le risque pour les autres femmes de la famille et la surveillance à leur recommander.

Soins de support et Après cancer
Les soins de support sont essentiels pour accompagner les patientes ; pendant et après le traitement, ils permettent aux patientes de mieux vivre cette période. La période de l’Après cancer demeure encore un champ où nous pouvons collectivement progresser. Personnels soignants, associations de patientes, familles, milieu professionnel, patients experts qui par leur expérience devenue expertise apportent un autre éclairage et donc une autre aide aux patientes, nous avons tous un rôle à jouer pour que les patientes puissent se rétablir, reprendre leur vie et ne pas vivre angoissées. C’est un enjeu sociétal majeur compte tenu de la fréquence des cancers du sein.

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