Introduction
Les cancers digestifs (œsophage, estomac, foie, pancréas, voies biliaires, intestin grêle, côlon rectum et anus) représentent plus de 20 % des cas incidents de cancers en France. Le cancer colorectal (CCR) est le 3^e cancer le plus fréquent en France, après celui de la prostate et du sein, avec plus de 43 000 cas incidents, l’incidence du cancer du foie et du pancréas augmente.

Présentation de la cancérologie digestive
Implication des HGE en cancérologie digestive
La cancérologie digestive est une partie très importante et dynamique de l’Hépato-Gastro-Entérologie. Les HGE sont impliqués dans la prise en charge des cancers digestifs à toutes les étapes de la maladie et du parcours de soin du patient.
- Prévention par le traitement de lésions précancéreuses (adénome colorectal, endobrachy-œsophage, gastrite à Helicobacter pylori, hépatites virales, dysplasie anale), la prise en charge nutritionnelle et la lutte contre l’alcoolisme.
- Dépistage à travers l’organisation du dépistage du cancer colorectal et le suivi de patients à risque accru (ATCD de personnel d’adénome colorectal, carcinome hépatocellulaire chez les patients cirrhotiques, cancers familiaux) ou à risque moyen, dépistage chez les apparentés au 1^er degré.
- Diagnostic par l’endoscopie digestive ou l’imagerie de patients référés pour symptômes digestifs ce qui implique l’annonce du diagnostic.
- Traitement après décision thérapeutique en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire à laquelle participent les HGE en collaboration avec les oncologues, chirurgiens, pathologistes, radiologues, biologistes... L’HGE a un rôle central dans la mise en œuvre du traitement souvent multimodal reposant sur les principaux éléments suivants : intervention chirurgicale, endoscopie interventionnelle, chimiothérapie systémique et locale, radiothérapie et radiologie interventionnelle. L’HGE est impliqué depuis le diagnostic jusqu’à la guérison ou la mise en œuvre de soins palliatifs. Il est souvent le mieux à même d’expliquer l’ensemble du parcours de soins au patient.
- Suivi du patient, notamment endoscopique, après le traitement, prise en charge des récidives.
- Dépistage des formes familiales référées à une consultation d’oncogénétique (compétence en oncogénétique de certains HGE).
- Expertise pour certaines tumeurs rares notamment tumeurs neuroendocrines, GIST, adénocarcinome de l’ampoule de Vater, adénocarcinome de l’intestin grêle.
La prise en charge globale des cancers digestifs par les HGE permet au patient une identification de son médecin référent et un raccourcissement des délais de prise en charge à tous les niveaux.

Recherche en oncologie digestive
Au-delà du soin, l’oncologie digestive est un secteur très dynamique de recherche clinique et fondamentale de l’Hépato-Gastro-Entérologie. Il existe de nombreuses équipes de recherche pour accueillir les internes HGE désireux de faire un Master 2.
La Société Nationale Française de Gastro-Entérologie (SNFGE) est très impliquée dans le financement de la recherche en Hépato-Gastro-Entérologie et notamment en cancérologie digestive. Des bourses individuelles sont proposées aux internes (bourses MAHGE) qui souhaitent faire un Master 2.
La recherche clinique en cancérologie s’appuie sur le dynamisme des groupes coopérateurs en oncologie que sont la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) et le GERCOR travaillant en collaboration avec UNICANCER-GI au sein de l’intergroupe PRODIGE. Les HGE sont impliqués dans ces différents groupes et permettent un grand nombre d’inclusion dans les essais thérapeutiques. De nombreuses avancées dans le traitement des cancers digestifs ont été faite grâce aux essais menés par l’intergroupe PRODIGE.

Formation en cancérologie digestive
L’enseignement du DES d’HGE donne déjà une formation initiale en cancérologie digestive. Cependant pour être en pleine responsabilité de la prescription des traitements anti-néoplasiques il est nécessaire de faire une formation spécialisée transversale (FST) complémentaire. La maquette de la FST de cancérologie comporte un stage d’oncologie médicale et un stage de radiothérapie pendant la phase d’approfondissement ainsi qu’un enseignement spécifique (un enseignement de phase socle de cancérologie, un cours intensif de la FFCD et 4 demi-journées de cas cliniques commentés de cancérologie digestive. Les conditions de validation assez rigides initialement devraient être assouplies pour pouvoir réaliser cette formation pendant toute la durée de la phase d’approfondissement. L’activité de cancérologie digestive pour les HGE peut s’exercer en CHU, CHG mais également en libéral et la qualification en oncologie digestive est très demandée.
Un effort de formation continue important en cancérologie digestive est fait par la FFCD, la SNFGE et la FMC-HGE à travers les cours intensifs de la FFCD, les journées de la FFCD et les symposiums des Journées Francophones d’Hépato-gastroentérologie et Oncologie Digestive (JFHOD).
L’ensemble des sociétés savantes impliquées en cancérologie digestive participent à l’élaboration du Thésaurus National de Cancérologie Digestive (www.tncd.org) qui propose des recommandations consensuelles multidisciplinaires très régulièrement mises à jour concernant la prise en charge de tous les cancers digestifs.

Progrès dans les traitements des principaux cancers digestifs
Cancers colorectaux
Dépistage
Le test immunologique de recherche de saignement occulte dans les selles bien que simple et efficace est encore insuffisamment réalisé en France comparé à d’autres états européens. La disponibilité de ce test en pharmacie sans consultation préalable auprès du médecin traitant devrait permettre une meilleure participation à condition que la population soit suffisamment sensibilisée à l’enjeu.

Traitement endoscopique
La résection sans intervention chirurgicale des volumineux polypes a été rendu possible par les progrès des techniques endoscopiques. La dissection sous muqueuse dans des centres experts permet de retirer des plages tumorales de plusieurs centimètres. L’engouement pour cette approche très séduisante pour les HGE ne doit pas occulter que la majorité des cancers colorectaux nécessitent toujours un traitement chirurgical.

Traitement local
La résection chirurgicale reste centrale pour obtenir la guérison d’un cancer colorectal. La chirurgie laparoscopique s’est généralisée. Les frontières de la chirurgie sont maintenant repoussées pour la résection des métastases hépatiques en une ou plusieurs procédures mais également pour la résection des carcinoses péritonéales limitées. Même si l’efficacité de la chimiohyperthermie intrapéritonéale n’a pas été démontrée, la chirurgie de cytoreduction de la carcinose péritonéale en centre expert a montré de très bon résultat est doit être maintenant systématiquement discuté ^[1]. Les cancers colorectaux métastatiques font appel à une approche multimodale associant chimiothérapie intensive pour réduire la taille des métastases suivi d’un traitement local chirurgical, ablation par méthode de radiologie interventionnelle ou radiothérapie stéréotaxique. Cette approche très collaborative du traitement des maladies métastatiques est la clé de la réussite du traitement des situations complexes.

Traitement médical des cancers localisés
Pour les cancers du rectum le traitement repose maintenant sur une intensification de par triple chimiothérapie pré-opératoire associant 5-fluorouracile + oxaliplatine + irinotécan (FOLFIRINOX) suivi d’une radio-chimiothérapie et enfin d’une chirurgie ^[2]. Pour certains patients en réponse complète après traitement médical se pose la question d’une surveillance sans résection chirurgicale.
Pour les cancers du côlon la chimiothérapie néo-adjuvante est une approche intéressante ^[3] mais encore en cours d’évaluation.
La règle reste de réaliser une chimiothérapie adjuvante par association de fluoropyrimidine + oxaliplatine après résection d’un adénocarcinome de stade III dont il a été récemment montré que la durée pouvait être réduite à 3 mois ^[4]. Le type de chimiothérapie est toujours discuté chez les patients de plus de 70 ans ^[5].
Dans le sous-groupe des patients avec des tumeurs présentant une instabilité des microsatellites (dMMR/MSI) représentant environ 15 % des patients au stades localisés mais plus fréquentes chez les patients âgés ^[6], l’immunothérapie néo-adjuvante a montré des résultats spectaculaires ^[7] mais reste encore du domaine de la recherche clinique.

Traitement systémique des formes métastatiques
Plusieurs médicaments cytotoxiques sont utilisés dans le traitement des formes métastatiques (fluoropyrimidines, oxaliplatine, l’irinotécan et trifluridine/tipiracil). Les polychimiothérapies permettent un meilleur taux de réponse tumoral mais provoquent plus d’effets secondaires. L’intensité de la chimiothérapie est donc adaptée à l’objectif : obtenir une diminution de la taille tumorale pour améliorer les symptômes ou permettre une résection chirurgicale ou à l’inverse stabiliser le plus longtemps possible une maladie non symptomatique avec le moins d’effet secondaire possible ^[8].
Des progrès importants ont été obtenus par l’adjonction de thérapies ciblées en association avec la chimiothérapie : les anticorps monoclonaux ciblant la voie du vascular epithelial growth factor (VEGF) qui inhibent la néo-angiogénèse (bévacizumab et aflibercept), les anticorps monoclonaux inhibant le récepteur de l’epithelial growth factor (EGFR) (cétuximab et panitumumab) et un inhibiteur oral de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase sur les cellules tumorales (régorafénib).
L’analyse moléculaire de la tumeur est indispensable puisque certaines anomalies ont une implication sur le choix des traitements comme par exemple les mutations RAS qui contre-indiquent l’utilisation des anti-EGFR ou la mutation BRAFV600E qui permettent l’utilisation d’un anti-BRAF (encorafénib) associé au cétuximab en 2^e ligne ^[9]. Pour les patients avec métastases hépatiques exclusives la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) avec oxaliplatine permet d’obtenir un contrôle tumoral dans certains cas de maladie chimio-réfractaire. Cette approche thérapeutique novatrice est en cours d’évaluation dès la 1^re ligne de traitement et en adjuvant après résection de métastases multiples.
L’utilisation de ces différentes molécules dans des lignes de chimiothérapie successives a permis de quadrupler la survie des patients atteints de cancer colorectal métastatique qui atteint maintenant plus de 3 ans de médiane dans certaines études. L’ablation des métastases doit être systématiquement discutée en RCP en prenant un avis chirurgical ou de radiologie interventionnelle spécialisé.
Le traitement des patients âgés privilégie une mono-chimiothérapie associée à une thérapie ciblée et peut nécessiter l’intervention d’un onco-gériatre ^[10].
Pour les cas de tumeurs dMMR/MSI qui ne représentent que 5 % des cancers colorectaux métastatiques, le traitement par immunothérapie (pembrolizumab) représente une véritable révolution est doit être systématiquement proposé dès la 1^re ligne ^[11].

Cancers œsogastriques
Le traitement endoscopique des formes superficielles de cancers de l’œsophage et de l’estomac se développe en centre expert notamment pour les patients à risque opératoire mais concerne encore trop peu de patient en France du fait du diagnostic souvent tardif des tumeurs en l’absence de dépistage organisé.

Cancer de l’œsophage
Les cancers de l’œsophage localisés relèvent le plus souvent d’une approche multimodale par radiochimiothérapie pré-opératoire ou exclusive. La chirurgie doit être réalisée en centre expert en raison de sa morbidité. Un progrès récent a été apporté par l’immunothérapie (nivolumab) en adjuvant après résection d’un cancer de l’œsophage préalablement traité par radio-chimiothérapie ^[12]. En situation métastatique l’immunothérapie en association à la chimiothérapie à base de sels de platine a également montré une amélioration de la survie pour les patients dont la tumeur exprime suffisamment le point de contrôle immunitaire PD-L1 (nivolumab et pembrolizumab) ^{[13, 14]}.

Adénocarcinome du cardia et de l’estomac
Pour les cancers localisés, un progrès notable a été apporté par la tri-chimiothérapie péri-opératoire des adénocarcinomes oeso-gastrique associant 5-fluorouracile + oxaliplatine + docétaxel ^[15] ou par bi-chimiothérapie associant 5-fluorouracile + oxaliplatine ^[16].
En situation métastatique la tri-chimiothérapie est en cours d’évaluation par l’essai la FFCD PRODIGE 51 – GASTFOX. Les patients avec un cancer surexprimant HER2 doivent recevoir un traitement par un anticorps anti-HER2 (trastuzumab) associé à la chimiothérapie ^[17]. D’autres médicaments anti-HER2 sont en cours d’étude. Récemment, l’immunothérapie (nivolumab) a montré une amélioration significative de la survie chez les patients présentant une expression du PDL-1 suffisant au niveau de la tumeur (score CPS > 5) ^[18].
Environ 18 % des adénocarcinomes de l’estomac localisés et 9 % des formes métastatiques avaient un phénotype dMMR/MSI dans une série française ^[19]. Ces patients doivent pouvoir bénéficier d’un traitement par immunothérapie très efficace comme pour les cancers du côlon dMMR/MSI ^[20].


Adénocarcinome du pancréas
L’incidence des adénocarcinomes du pancréas augmente fortement mais les formes localisées opérables restent minoritaires. Une grande étude de phase III française (PRODIGE 24) a montré qu’une chimiothérapie adjuvante par FOLFIRINOX augmentait la survie sans récidive et la survie globale ^[21]. Des études sont en cours pour évaluer l’intérêt d’un traitement pré-opératoire par radio-chimiothérapie ou chimiothérapie intensifiée notamment en cas de tumeur de résécabilité limite.
Le pronostic des formes métastatiques reste très mauvais. Le traitement par FOLFIRINOX a là aussi permis d’obtenir une amélioration de la survie comparée à la gemcitabine et est devenu le traitement de référence en France ^[22]. Un traitement d’entretien par 5-fluorouracile après chimiothérapie d’induction par FOLFIRINOX permet de réduire la toxicité du traitement sans altérer la survie ^[23]. En cas de mutation BRCA un traitement par olaparib a montré son efficacité comparée au placebo après chimiothérapie d’induction ^[24].

Carcinome hépatocellulaire
Le carcinome hépatocellulaire est un des cancers de l’appareil digestif les plus fréquent après le cancer colorectal. Son traitement est multimodal associant thérapie ciblée, radiologie interventionnelle, chirurgie avec éventuelle transplantation hépatique. Le progrès récent vient de l’immunothérapie associé à un inhibiteur de l’angiogénèse (atézolizumab + bévacizumab) qui a montré une amélioration de la survie globale comparé aux inhibiteurs de tyrosine kinase en 1re ligne de traitement des formes métastatiques ^[25]. L’immunothérapie est actuellement testée en situation localement avancée.

Autres tumeurs digestives
Les tumeurs neuroendocrines digestives intestinales ou pancréatiques sont peu fréquentes mais ont un très bon pronostic lorsqu’elles sont bien différenciées. Leur prévalence n’est donc pas négligeable. Elles peuvent être associées à un syndrome hormonal variable selon leur type. Elles sont prises en charge dans des services de Gastroentérologie labellisée par le réseau RENATEN. Leur traitement peut reposer sur une hormonothérapie par agonistes des récepteurs de la somatostatine entrainant une diminution des secrétions hormonales et de la prolifération tumorale, sur la chirurgie, sur la radiologie interventionnelle, sur des thérapies ciblées (évérolimus et sunitinib) et plus rarement sur la chimiothérapie cytotoxique. Le progrès le plus important a été apporté par la radiothérapie interne vectorisée qui permet de délivrer une irradiation de forte dose directement au niveau des cellules exprimant les récepteurs de la somatostatine selon le même principe qu’une scintigraphie diagnostique ^[26].
Les tumeurs stromales digestives (GIST) sont le plus souvent de point de départ gastrique ou intestin grêle. Le traitement des formes localisées repose sur la chirurgie. Les tumeurs métastatiques ont bénéficié d’un progrès spectaculaire grâce aux thérapies ciblées orales qui inhibent soit le récepteur c-kit (imatinib) dont la mutation est à l’origine de la plupart de ces tumeurs soit un spectre de récepteurs plus large et utilisée après l’échappement à l’imatinib (sunitinib, régorafénib, riprétinib). L’imatinib est également prescrit après la chirurgie dans les formes localisées à haut risque de récidive.
Les cholangiocarcinomes sont rares mais de très mauvais pronostiques. Le traitement repose sur la chirurgie dans les formes localisées et sur la chimiothérapie dans les formes plus avancées. Il est recommandé de rechercher systématiquement des altérations moléculaires qui sont plus fréquentes dans ce type tumoral et peuvent être la cible de thérapeutique orales spécifiques.
Les adénocarcinomes de l’intestin grêle sont rares et se développent principalement à partir du duodénum. Ils sont plus fréquemment associés à des pathologies prédisposantes (maladie de Crohn et syndrome de Lynch principalement) ^[27]. Il n’y a pas eu de progrès significatif dans leur traitement mais l’instabilité microsatellite doit être systématiquement recherchée pour poser l’indication d’un traitement par immunothérapie.
Les carcinomes épidermoïdes de l’anus ont une incidence en augmentation. Ils sont favorisés par l’infection par le papilloma virus notamment en cas de co-infection HIV. La radio-chimiothérapie permet de guérir la majorité des patients sans avoir recours à une chirurgie mutilante. Cependant en cas de récidive tumoral le pronostic est mauvais avec peu de progrès récemment. L’apport de l’immunothérapie est en cours d’étude.


Conclusions
L’oncologie digestive est un champ de l’Hépato-Gastro-Entérologie passionnante et en pleine évolution. L’HGE a un rôle pivot au sein d’une prise en charge des cancers digestifs très multidisciplinaire (endoscopie, chirurgie, chimiothérapie et thérapie ciblée, radiologie interventionnelle, biologie moléculaire, anatomopathologie…).
Les progrès important des dernières décennies ont été obtenus grâce au plus grand nombre de chimiothérapies cytotoxiques disponibles, aux thérapies ciblées par anticorps monoclonaux ou inhibiteurs oraux éventuellement choisi grâce au phénotypage moléculaire tumoral et plus récemment grâce à l’immunothérapie. Mais au-delà des nouveaux médicaments les progrès sont aussi dus à la collaboration multidisciplinaire au sein des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire et aux progrès techniques de l’endoscopie, de la radiologie interventionnelle et de l’expertise chirurgicale des centres experts en cas de chirurgie complexe.

Date de l'article : Juin 2023

References

Conférences rémunérées : Servier, Amgen, Pierre Fabre, Astra-Zeneca
Conseils : Servier, SIRTEC, MSD, BMS
Prise en charge congrès : MSD

 

Références

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